Efter begivenhederne i Avengers: Endgame må Spider-Man tage kampen op mod nye trusler i en verden, der har forandret sig for evigt. Hvad Parker håber, bare skal være en helt almindelig studietur til Europa bliver i stedet starten på hans største udfordring og mest episke eventyr hidtil. En kamp for ikke kun at redde hans venner, men hele verden!